Ramanspektroskopi i GMP-miljöer: kvalificering, validering och implementering

Ramanspektroskopi används alltmer inom farmaceutisk och biofarmaceutisk tillverkning eftersom den kan ge information om processtatus i realtid, i processen eller in-situ utan att man behöver förlita sig helt på provtagning offline. I biobearbetning uppströms kan Ramanspektroskopi till exempel öka förståelsen för processen, främja strategiska beslut och underlätta utbyggnad genom att skapa en kontinuerlig spektral vy av bioreaktorn. I andra reglerade applikationer kan Ramanspektroskopi underlätta råvaruverifieringen, processövervakningen eller analytiska arbetsflöden där data måste vara tillförlitliga, spårbara och tillgängliga för granskning. 

Det är just därför som installation i en miljö med god tillverkningssed (GMP) kräver mer än en vanlig checklista för instrumentinstallation. Frågan är inte bara om analysatorn, sonden, de fiberoptiska kablarna och programvaran är rätt installerade. Det är ännu viktigare att veta om hela mätsystemet lämpar sig för den avsedda användningen, om de data som genereras går att lita på och om ansvaret är tydligt fördelat mellan leverantören, systemintegratören och användaren i den reglerade miljön. 

Den praktiska utmaningen är att god tillverkningssed ofta diskuteras väldigt allmänt. Användare kan höra begrepp som: IQ, OQ, PQ, del 11, bilaga 11, validering, kvalificering, dataintegritet, GAMP, ASTM E2500 och USP <1058> men fortfarande vara osäkra på vad dessa innebär för ett Ramansystem med processanalytisk teknik (PAT). Denna artikel avser fylla denna lucka. Den förklarar vad som står på spel, vad som vanligtvis får en Ramaninstallation att omfattas av god tillverkningssed, vilka regelverk som kan vara relevanta och vilken dokumentation man normalt kan förvänta sig från leverantören av Ramananalysatorn jämfört med vad som måste definieras och godkännas av läkemedelstillverkaren. 

Den viktigaste punkten är samtidigt den enklaste: överensstämmelse med god tillverkningssed är inte en etikett som sitter på analysatorn. Den är resultatet av en dokumenterad, riskbaserad implementering inom en viss process, anläggning och kvalitetssystem. 

Ett Ramansystem omfattas inte automatiskt av kraven på god tillverkningssed enbart för att det befinner sig på en farmaceutisk anläggning. Tillämpningen av god tillverkningssed styrs av den avsedda användningen. Om Ramanmätningen endast används för tidiga förstudier, forskning eller processundersökningar kan graden av formell kvalificering skilja sig åt från ett system som används inom kommersiell tillverkning. Om mätresultatet däremot påverkar processtyrning, batchbeslut, utvärdering av produktkvalitet, lanseringsplan, processvalidering eller lagstadgad information är det mycket mer sannolikt att systemet omfattas av reglerna för användarens farmaceutiska kvalitetssystem. 

Denna åtskillnad är mycket viktig både för leverantörer och användare. Två identiska Ramananalysatorer kan omfattas av olika förväntningar gällande regelefterlevnad beroende på hur de används. En analysator kanske stöder utvecklingsforskare i ett laboratorium där data är explorativa. En annan analysator kanske är ansluten till en GMP-reaktor, överför spektrala data till en PAT-plattform och tillhandahåller modellresultat som granskas av operativa team, forsknings- och teknikteam inom tillverkning eller kvalitetsteam. Maskinvaran kanske är snarlik, men överensstämmelsekontexten är annorlunda eftersom avsedd användning, dataflöde och påverkan på produktkvaliteten skiljer sig åt. 

Den lagstiftningsmässiga relevansen ökar ofta när Ramansystemet är en del av en bredare PAT-strategi. PAT-applikationer är konstruerade att förbättra förståelsen för och kontrollen av processen genom mätning i rätt tid av kritiska processparametrar och kvalitetsattribut (CPP och CQA). När Ramandata används på detta sätt bör installationen inte enbart ses som en analytisk utrustning utan som en del av ett system för processövervakning, datahantering och beslutsstöd. 

Den första frågan i ett GMP-installationsprojekt för ett Ramansystem bör därför inte vara: ”Uppfyller det här instrumentet god tillverkningssed?” Istället bör man ställa frågor som:

• Vilken är det här Ramansystemets avsedda användning?
• Vilka beslut kommer att fattas utifrån dess data?
• Vilka risker skulle kunna uppstå om mät-, modell- eller dataregistreringen är felaktig, inte tillgänglig eller inte tillförlitlig? 

Det finns inte någon enskild global Ramanspecifik installationsstandard för god tillverkningssed. Istället utvärderas ett Ramanprojekt normalt genom en kombination av lagstadgade krav, vägledande dokument, företagsinterna förfaranden och regelverk för riskbaserad validering. Vilka områden som är relevanta beror på geografi, produkttyp, processens kritikalitet, systemarkitektur och avsedd användning. 

• I USA kan bestämmelserna och riktlinjerna från den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (American Food and Drug Administration – FDA) vara relevanta, inklusive 21 CFR delarna 210 och 211 för tillverkning av läkemedel, 21 CFR del 11 när elektroniska register eller elektroniska signaturer används, och FDA:s PAT-vägledning för innovativ farmaceutisk utveckling, tillverkning och kvalitetssäkring.
• I Europa har – bilaga 15 i EU:s riktlinjer om god tillverkningssed direkt relevans för kvalificering och validering, medan bilaga 11 är relevant när datoriserade system används i aktiviteter som omfattas av god tillverkningssed.
• Internationella organisationer kan även behöva ta hänsyn till PIC/S-riktlinjerna och lokala föreskrifter. 

Branschstandarder hjälper sedan till att omsätta myndighetskraven i fungerande projektmetoder:

• ASTM E2500 – tillhandahåller ett vetenskaps- och riskbaserat tillvägagångssätt för specifikation, konstruktion och verifiering av farmaceutiska och biofarmaceutiska tillverkningssystem.
• ICH Q10– beskriver ramen för det farmaceutiska kvalitetssystemet som stöder livscykelhantering, ändringskontroll, kontinuerlig förbättring och upprätthållande av det validerade tillståndet under hela den kommersiella driften.
• ICH Q14– tillhandahåller riktlinjer för utveckling av analysmetoder och livscykelhantering, inklusive vetenskaps- och riskbaserade tillvägagångssätt i samband med PAT-metoder och utveckling av kemometriska modeller.
• ISPE GAMP 5 – används i stor utsträckning för validering av datoriserade system och livscykelhantering.
• USP <1058> – används ofta för kvalificering av analysinstrument och som ett språk för att beskriva lämplighet för avsedd användning.

Dessa ramverk kompletterar snarare än utesluter varandra. En Ramaninstallation kan innefatta alla tre följande element:

• instrumentkvalificering
• verifiering av tillverkningssystem 
• validering av programvarans livscykel.

Användarens eget kvalitetssystem utgör beslutsnivån även i fortsättningen. Ett globalt läkemedelsföretag kan ha anläggningsspecifika övergripande planer för validering, operationella standardförfaranden (SOP), mallar för riskutvärdering, standarder för dataintegritet och processer för kvalificering av leverantörer. En leverantör kan tillhandahålla dokumentation och tekniska bevis, men den reglerade användaren måste avgöra vilket ramverk som gäller och hur det ska implementeras lokalt. 

Branschstandarder, farmakopékapitel och vägledande dokument för den analytiska livscykeln hjälper till att omsätta myndighetskrav i fungerande implementeringsmetoder för PAT- och Ramanspektroskopiapplikationer:

Ramanspektroskopi kan verka bekant för valideringsteam eftersom det är en analytisk teknik. Men likt många PAT-installationer för processpektroskopi har en Ramanimplementering ofta ett bredare tillämpningsområde för kvalificering och validering är ett konventionellt laboratorieinstrument. Mätkedjan inbegriper vanligtvis analysatorn, optiska komponenter, Ramangivare, fiberoptisk kabeldragning, processgränssnitt, programvara, kalibreringsrutiner, modellfiler, dataöverföring, användaråtkomstkontroller och ibland länkar till automations- eller dataplattformar. I GMP-applikationer kan tillämpningsområdet för validering därför sträcka sig bortom instrumentets stomme. 

En annan skillnad är databehandlingens och -tolkningens roll. I många Ramanapplikationer kommer inte det affärsmässiga värdet direkt från själva råspektrumet, utan från hur spektral information omvandlas till användbar processinformation. Detta kan omfatta enkla databehandlingssteg som baslinjekorrigering, normalisering, beräkning av toppytor eller spektrala jämförelser och även mer avancerade kemometriska eller prediktiva modeller. Inom biofarmaceutisk tillverkning används till exempel Ramanteknik ofta för att få fram information som glukos- och laktatkoncentrationer, densitet av levande celler, metabolittrender, processtatusindikatorer eller andra kritiska processattribut. Det huvudsakliga värdet finns i dessa insikter som erhålls, snarare än i en visuell kontroll av själva spektrumet.

När den erhållna informationen används i en GMP-kontext blir databehandlingsmetoden en del av diskussionen om regelefterlevnad. Valideringsövervägandena kan därför sträcka sig utöver analysatorns maskinvara och även inbegripa avsedd användning av analysmetoden, spektral förbehandling, modell- eller algoritmversionskontroll där detta är tillämpligt, kriterier för godkännande, ändringshantering och fortgående prestandaövervakning.

En tredje skillnad är att Ramansystem kan drivas kontinuerligt. Kontinuerlig generering av data förändrar teamens sätt att tänka när det gäller dataintegritet, granskning, lagring och trendanalys. Det ger också upphov till frågor om vad som utgör registret för god tillverkningssed, vilken programvara som är systemet för registrering, hur data arkiveras, vem som får ändra konfigurationsinställningar och hur avvikelser hanteras när kommunikationen eller dataöverföringen misslyckas. 

Detta gör inte Ramanspektroskopi olämpligt för miljöer som omfattas av god tillverkningssed. Tvärtom förklarar det varför det är så viktigt med en tydlig, riskbaserad implementeringsmetod där alla är medvetna om sitt ansvar. 

Engångsteknik används nu i stor utsträckning inom farmaceutisk och biofarmaceutisk tillverkning, i synnerhet under processutveckling, utbyggnad och kommersiell ekologisk produktion. Den ökande användningen av bioreaktorer för engångsbruk har gett upphov till nya frågor när det gäller Ramansystemkvalificering, -validering och -livscykelhantering i miljöer som omfattas av god tillverkningssed. Ramanspektroskopi integreras ofta i plattformar för bioreaktorer för engångsbruk med dedikerade optiska gränssnitt som är konstruerade att möjliggöra realtidsövervakning utan att äventyra steriliteten.

En viktig fördel med engångsteknik är att vissa arbeten som traditionellt utförts av tillverkaren, såsom rengöringsvalidering och vissa aspekter av steriliseringskvalificeringen, minskar eller flyttas över till kvalificerade leverantörer. Detta kan förenkla implementeringen, minska valideringsåtgärderna, förkorta tidslinjerna för implementering och minska risken för föroreningar jämfört med konventionella, återanvändbara system.

Engångsteknik befriar en däremot inte från ansvaret att följa god tillverkningssed. Den förändrar snarare var vissa delar av ansvaret ligger. Den reglerade användaren förblir ansvarig för att bekräfta att de levererade komponenterna är lämpliga för deras avsedda syfte, bedriva lämplig tillsyn av leverantörer och se till att tillämplig dokumentation finns tillgänglig inom det övergripande GMP-dokumentationspaketet.

För Ramaninstallation, -kvalificering och -validering bör aktiviteterna ta hänsyn till hela mätkedjan, inklusive:

• analysator
• givare
• optiskt gränssnitt
• programvara
• dataflöden
• eventuella tillhörande kemometriska modeller.

Övrigt att tänka på gällande god tillverkningssed kan inbegripa:

• intyg för material från leverantören
• intyg om överensstämmelse
• steriliseringsrelaterad dokumentation
• bedömningar av extraherbara och urlakningsbara ämnen, i förekommande fall
• livscykelhantering av komponentändringar.

De grundläggande principerna för god tillverkningssed förblir därför oförändrade. Avsedd användning, riskutvärdering, kvalificering, validering, dataintegritet, ändringskontroll och livscykelhantering förblir nödvändiga oavsett om Ramansystemet implementeras i en processplattform med engångsutrustning eller utrustning i rostfritt stål. Den främsta skillnaden är att engångsteknik kan minska viss valideringsbörda medan den ökar vikten av leverantörskvalificering och leverantörsdokumentation.

Överensstämmelse med god tillverkningssed uppnås genom hela implementeringen – inte enbart genom instrumentet.

• tillhandahåller utrustning
• tillhandahåller dokumentation
• tillhandahåller kvalificeringsstöd.

• definierar avsedd användning
• godkänner valideringsstrategin
• upprätthåller det validerade tillståndet.

Ingen leverantör kan göra en farmaceutisk installation förenlig med god tillverkningssed bara genom en försäkran. En leverantör kan tillhandahålla en GMP-förberedd plattform, dokumenterade konstruktionskontroller, produktdokumentation, kvalificeringsstöd och tekniska bevis. Leverantören kan också tillhandahålla utbildad servicepersonal och projektspecifikt stöd. Men den reglerade användaren förblir ansvarig för att bevisa att systemet som helhet är lämpligt för sin avsedda användning inom användarens process- och kvalitetssystem. 

Denna punkt är oftast den största källan till missförstånd inom projekt. Användaren kanske frågar om analysatorn är GMP-certifierad, om leverantörens IQ-/OQ-dokumentation är tillräcklig eller om en del 11-kompatibel programvara automatiskt gör att anläggningen uppfyller kraven. Dessa frågor är lätta att förstå, men de visar på en missuppfattning. GMP-överensstämmelse är inte ett intyg från en enskild leverantör. Det är dokumenterade kontrollerade förhållanden när det gäller utrustning, programvara, rutiner, personal, data och processanvändning. 

Leverantören är ansvarig för konstruktion, prestanda och dokumentation hos det Ramansystem den tillhandahåller. Detta omfattar vanligtvis produktspecifikationer, installationskrav, driftgränser, kalibreringsinformation, programvarudokumentation och riktlinjer för underhåll. Beroende på leverantör och projektets omfattning kan även dokumentation för kvalificeringsstöd såsom IQ-/OQ-material, rekvalificeringsprotokoll eller bedömningar av elektroniska register/elektroniska signaturer finnas tillgängliga. 

Den reglerade användaren förblir ansvarig för att definiera avsedd användning av Ramansystemet och fastställa hur genererade data ska användas inom tillverkningsprocessen. Detta inbegriper att godkänna krav, bedöma produktkvalitetsrisker, definiera förfaranden, utbilda personal, hantera åtkomstkontroller, godkänna avvikelser och upprätthålla det validerade tillståndet under systemets hela livscykel.

Kvalificeringen bör stå i proportion till avsedd användning och systemrisk. Ett Ramansystem som används för utvecklingsarbete som inte omfattas av god tillverkningssed kanske inte kräver samma dokumentationsbörda som ett Ramansystem som används till att främja processtyrning enligt GMP. I en reglerad installation följer kvalificeringen däremot vanligtvis en livscykellogik som knyter samman krav, risk, konstruktion, installation, drift, prestanda och fortlöpande kontroll. 

Utgångspunkten är användarens kravspecifikation. Kravspecifikationen bör beskriva vad användaren behöver av Ramansystemet, vilka funktioner som är GMP-relevanta, vilka gränssnitt som är viktiga, vilka data som måste lagras, vem som behöver ha åtkomst och vilka prestandaförväntningar som måste uppfyllas. Säljardokumentationen kan stöda detta arbete, men kravspecifikationen bör ägas, granskas och godkännas av användaren. 

Riskutvärderingen bestämmer sedan hur mycket kvalificeringsarbete som är motiverat. Exempelvis så har kanske en funktion som endast visar en trend för att medvetandegöra processtatus en annan valideringskritikalitet är ett modellresultat som används till att justera matningshastigheten i en GMP-process. Ett dataöverföringsgränssnitt som används till att upprätta GMP-register kan behöva ägnas större uppmärksamhet än en icke-kritisk exportfunktion för förberedande analys. Denna riskbaserade metod ser till att valideringsarbetet fokuserar på patientsäkerhet, produktkvalitet och dataintegritet, snarare än på onödig provtagning. 

• Installationskvalificering (Installation qualification – IQ) – verifierar att det levererade systemet finns, är korrekt installerat och lämpar sig för sin driftmiljö. IQ kan innefatta verifiering av analysatoridentiteten, givar- och fiberdragning, programvaruversion, viktiga konfigurationsinställningar, miljöförhållanden, teknisk försörjning, kalibreringsstatus och relevant dokumentation. Leverantören kan tillhandahålla installationskrav och IQ-dokumentation och hjälpa till att genomföra eller stöda dessa aktiviteter. Användaren måste godkänna protokollet, utvärdera avvikelser och bevara kvalificeringsbeviset inom sitt kvalitetssystem.

• Driftkvalificering (Operational qualification – OQ) – verifierar att systemet fungerar som förväntat. För ett Ramansystem kan OQ innefatta instrumentens grundläggande drift, laseraktiveringskontroller, spektral mätning, val av givarkanal, användaråtkomst, verifieringskedjebeteende, dataöverföring, modellinläsning, larm- eller diagnosfunktioner och rapporterings- eller exportfunktioner. Leverantörsprotokoll kan vara värdefulla, men de bör bedömas i förhållande till användarens avsedda användning och anläggningsrutiner.

• Prestandakvalificering (Performance qualification – PQ) – visar att systemet fungerar tillförlitligt för den aktuella processen, produkten och applikationen. När det gäller Ramanspektroskopi är PQ mycket applikationsspecifik. Leverantören kanske ger stöd i fråga om mätstrategi, applikationsutveckling eller felsökning, men tillverkaren måste godkänna de processpecifika bevisen. PQ kan omfatta att bekräfta att mätprestanda, modellresultat, provtagningsanpassning, driftområde och datagranskningsmetod är lämpliga under verkliga eller representativa tillverkningsförhållanden.

Kvalificeringen upphör inte vid driftsättningen. Ett GMP-Ramansystem måste upprätthålla ett kontrollerat tillstånd. Förändringar i programvara, modellfiler, givarkonfiguration, kalibreringsrutiner, nätverksgränssnitt, driftrutiner eller avsedd användning bör utvärderas via ändringskontroll. Periodisk översyn, förebyggande underhåll, omkalibrering eller rekvalificering kan vara nödvändigt beroende på användarens rutiner och riskutvärdering. 

Svaret på denna praktiska kundfråga bör vara tydligt: vad tillhandahåller tillverkaren, och vad behöver vi fortfarande göra själva? I allmänhet tillhandahåller leverantörer vanligtvis den dokumentation som behövs för att förstå, installera, använda och underhålla ett Ramansystem. Beroende på leverantör, applikation och projektets omfattning kan även dokumentation för ytterligare valideringsstöd finnas tillgänglig.

För Ramandatahantering och programvarurelaterade tjänster kan tillgängligt stöd omfatta dokumentation för IQ/OQ eller driftmässig rekvalificering (re-OQ), del 11-frågeformulär, utvärdering av elektroniska register/elektroniska signaturer och andra dokument för valideringsstöd. Dessa bör fungera som stöd för kundens kvalificerings- och valideringsarbete och ska inte ersätta kundens GMP-godkännande. När ett visst dokument inte ingår i standardleveransen ska sidan tydligt ange att det kan finnas tillgängligt på förfrågan beroende på produktkonfiguration och projektomfattning. 

Även om utrustningsleverantörer kan bidra med dokumentation, teknisk expertis och kvalificeringsstöd är det fortfarande läkemedelstillverkarens rättsliga ansvar att uppfylla god tillverkningssed. Leverantörerna kan hjälpa användarna att förstå systemfunktioner, installationskrav och tillgänglig kvalificeringsdokumentation, men de fastställer inte hur mätsystemet ska användas inom en specifik tillverkningsprocess.

Aktiviteter som att definiera avsedd användning, godkänna valideringsstrategier, hantera ändringskontroll, upprätta driftrutiner och upprätthålla det validerade tillståndet förblir den reglerade användarens ansvar. Denna åtskillnad är grundläggande för implementering av god tillverkningssed och gäller oavsett vilken teknik eller leverantör som används.

Att förstå dessa gränser tidigt i projektet bidrar till att skapa realistiska förväntningar på dokumentationen och främjar en mer effektiv kvalificerings- och valideringsprocess.

Dataintegritet är centralt för alla GMP-reglerade Ramaninstallationer eftersom Ramansystem genererar digitala register. Dessa kan omfatta råspektra, bearbetade spektra, modellresultat, diagnostikdata, verifieringskedjor, konfigurationsposter, rapporter och exporterade filer. Om dessa register används för GMP-aktiviteter måste användaren kunna bevisa att de kan hänföras, är läsbara, samtidiga, i original eller en rättvisande kopia, exakta, fullständiga, konsekventa, bestående och tillgängliga enligt tillämpliga förfaranden. 

Programvarufunktioner är nödvändiga men inte tillräckliga. En Ramanprogramvaruplattform kan stöda användarhantering, behörigheter, verifieringskedjor, datalagring, dataöverföring och arbetsflöden med elektronisk dokumentation. Dessa funktioner hjälper användaren att skapa en implementering som uppfyller kraven. Det är dock användaren som måste konfigurera och använda dem på rätt sätt. Användarkonton, åtkomstnivåer, lösenordsregler, strategier för säkerhetskopiering, aktiveringsstrategi, periodisk översyn, SOP:er och utbildning styrs inom användarens kvalitetssystem. 

Gränssnitt kräver särskild uppmärksamhet. När Ramanutdata skickas till ett DCS-, SCADA- eller LIMS-system, en datalogg eller en PAT-plattform, bör valideringsomfattningen definiera vilket system som är systemet för registrering, vilka data som måste lagras, om överföringen är automatisk eller manuell, hur fel detekteras och hur register stäms av. Om Ramanresultat används till att utlösa processåtgärder bör riskutvärderingen beakta både mättillförlitligheten och dataöverföringstillförlitligheten. 

• ASTM International – ASTM E2500-25: standardvägledning för specifikation, konstruktion och verifiering av system och utrustning inom farmaceutisk och biofarmaceutisk tillverkning
• BioPhorum – vägledning för interoperabilitet och skalbarhet inom PAT
• BioPhorum – färdplan för PAT
• eCFR — 21 CFR del 11: elektroniska register; elektroniska sugnaturer
• Europeiska kommissionen – bilaga 11 i EU:s riktlinjer för god tillverkningssed: datoriserade system
• Europeiska kommissionen – bilaga 15 i EU:s riktlinjer för god tillverkningssed: kvalificering och validering
• Europeiska farmakopén (Ph. Eur.) 5.25 – Processanalytisk teknik – Europeiska direktoratet för läkemedelskvalitet och hälsovård (EDQM)
• FDA – PAT: ett ramverk för innovativ farmaceutisk utveckling, tillverkning och kvalitetssäkring
• ICH – ICH Q10: farmaceutiskt kvalitetssystem
• ICH – ICH Q14: utveckling av analysmetoder
• USP – Amerikanska farmakopén <1037> Processanalytisk teknik: teori och praktik
• USP – amerikanska farmakopén <1058> Kvalificering av analysinstrument
• Världshälsoorganisationen (WHO) – god tillverkningssed (GMP)